Durante mais de três décadas, a explicação dominante do mecanismo de ação da fotobiomodulação (PBM, do inglês photobiomodulation) girou em torno de um único cromóforo intracelular: a citocromo c oxidase (complexo IV da cadeia de transporte de eletrões mitocondrial). Este modelo, desenvolvido inicialmente por Tiina Karu e consolidado depois por numerosos grupos, continua a ser o quadro de referência mais citado na literatura clínica sobre laser de baixa potência e LED terapêuticos. No entanto, nos últimos anos emergiu uma discussão ativa e genuinamente por resolver sobre se a citocromo c oxidase é realmente o único fotoaceitador relevante, ou se mecanismos alternativos — em particular a água mitocondrial interfacial e os canais iónicos sensíveis à luz, como o TRPV1 — explicam uma parte substancial dos efeitos observados, sobretudo no infravermelho próximo. Este artigo descreve ambos os modelos, o estado atual da evidência que os sustenta e as implicações práticas desta incerteza para quem aplica PBM na clínica.
A citocromo c oxidase contém centros metálicos (ferro heme e cobre) cujos espetros de absorção no estado reduzido apresentam picos que coincidem razoavelmente com os comprimentos de onda utilizados em PBM (aproximadamente 600–700 nm e 760–950 nm). Segundo este modelo, em condições de stress celular (hipoxia, inflamação, envelhecimento), o óxido nítrico liga-se de forma competitiva aos locais que normalmente são ocupados pelo oxigénio na enzima, inibindo a respiração mitocondrial. A absorção de fotões pela enzima facilitaria a fotodissociação desse óxido nítrico inibitório, restabelecendo o fluxo de eletrões, aumentando o potencial de membrana mitocondrial e, transitoriamente, a produção de espécies reativas de oxigénio (ROS) e de ATP. Este aumento transitório de ROS atuaria depois como sinal redox que ativa fatores de transcrição (entre eles o NF-kB e fatores relacionados com o Nrf2), o que ligaria um evento fotoquímico de nanossegundos a alterações da expressão génica que persistem durante horas ou dias — o chamado fenómeno de sinalização retrógrada mitocôndria-núcleo.
Esta hipótese foi extensamente revista por Hamblin (Photochemistry and Photobiology, 2018; PMID 29164625) e, mais recentemente, por Quirk e Whelan, que, numa revisão da evidência disponível (Photobiomodulation, Photomedicine, and Laser Surgery, 2020; PMID 32716711), concluem que o mecanismo citocromo c oxidase–óxido nítrico continua a ser a hipótese com melhor respaldo experimental, embora assinalem também as suas limitações explicativas, em particular a dificuldade em justificar por que razão doses muito baixas ou muito altas podem produzir efeitos nulos ou até inibitórios (a conhecida resposta bifásica), um fenómeno que a cinética enzimática da citocromo c oxidase, por si só, não explica de forma completa.
Uma crítica substancial à centralidade exclusiva da citocromo c oxidase provém do trabalho de Sommer, que argumenta que a enzima não pode ser o aceitador primário para boa parte do espetro de infravermelho próximo utilizado na prática (Annals of Translational Medicine, 2019). Segundo esta proposta, o verdadeiro cromóforo dominante na gama de 900–1000 nm seria a água ligada às membranas mitocondriais — especificamente as camadas de água interfacial (interfacial water layers) que revestem a membrana interna mitocondrial e rodeiam o motor rotativo da ATP sintase. A absorção de fotões por estes aglomerados de água produziria excitação vibracional, gerando gradientes térmicos muito localizados e transitórios (da ordem de frações de grau e de duração extremamente breve) que reduziriam a viscosidade dessa camada de água, permitindo que o motor da ATP sintase rode com menor fricção e aumente assim a síntese de ATP, sem que seja necessária uma alteração do estado redox da citocromo c oxidase.
É importante distinguir aqui entre o que está razoavelmente estabelecido e o que continua a ser hipótese: que a água interfacial tem propriedades óticas e dinâmicas distintas das da água livre é um facto bem documentado na biofísica de membranas; que este fenómeno explique uma fração quantitativamente relevante do efeito clínico da PBM no infravermelho próximo é, pelo contrário, uma proposta ainda minoritária e não replicada de forma ampla por grupos independentes. Deve entender-se como um mecanismo complementar proposto, não como uma substituição demonstrada do modelo da citocromo c oxidase.
Uma terceira linha mecanística, distinta das duas anteriores mas potencialmente relacionada com elas, envolve recetores e canais de membrana com sensibilidade luminosa indireta: opsinas, o recetor de hidrocarbonetos arílicos (AhR) e, sobretudo, canais da família dos recetores de potencial transitório (TRP), em particular o TRPV1. O mecanismo proposto não implica que estes canais absorvam fotões diretamente como cromóforos clássicos, mas que sejam sensíveis aos microgradientes térmicos gerados pela absorção de energia pela água circundante (o mesmo fenómeno descrito na secção anterior), o que modificaria a sua conformação terciária e abriria o canal, permitindo a entrada de cálcio e a ativação de cascatas de sinalização dependentes do cálcio.
A revisão de síntese publicada na GeroScience em 2025 (“Light buckets and laser beams: mechanisms and applications of photobiomodulation therapy”, PMID 39826026), que reúne as conclusões de um workshop convocado em janeiro de 2023 pelo National Institute on Aging dos Estados Unidos com investigadores dos seus programas intramurais e extramurais, descreve explicitamente estes três mecanismos — citocromo c oxidase, canais de membrana sensíveis à luz (incluindo o TRPV1 e o canal TRESK, relevante na fotofobia e na enxaqueca) e ativação do TGF-beta1 — como hipóteses coexistentes e não mutuamente exclusivas, sem que o workshop tenha chegado a uma conclusão definitiva sobre qual predomina em cada tecido ou comprimento de onda. Os próprios participantes assinalam que é plausível que diferentes mecanismos predominem consoante o tecido-alvo, o comprimento de onda, a irradiância e o estado metabólico basal da célula.
Como evidência preliminar e ainda limitada em volume, cabe mencionar um estudo in vitro publicado na Scientific Reports (2025) que reporta a ativação do canal TRPV1 associada a alterações da função mitocondrial e da proliferação de células estaminais derivadas do menisco após irradiação com PBM. Trata-se de um achado num modelo celular concreto, ainda não amplamente replicado nem transposto para tecido humano in vivo, pelo que deve ser interpretado como evidência emergente e não como confirmação do mecanismo TRPV1 como via dominante.
Uma terceira linha mecanística, distinta das duas anteriores mas potencialmente relacionada com elas, envolve recetores e canais de membrana com sensibilidade luminosa indireta: opsinas, o recetor de hidrocarbonetos arílicos (AhR) e, sobretudo, canais da família dos recetores de potencial transitório (TRP), em particular o TRPV1. O mecanismo proposto não implica que estes canais absorvam fotões diretamente como cromóforos clássicos, mas que sejam sensíveis aos microgradientes térmicos gerados pela absorção de energia pela água circundante (o mesmo fenómeno descrito na secção anterior), o que modificaria a sua conformação terciária e abriria o canal, permitindo a entrada de cálcio e a ativação de cascatas de sinalização dependentes do cálcio.
A revisão de síntese publicada na GeroScience em 2025 (“Light buckets and laser beams: mechanisms and applications of photobiomodulation therapy”, PMID 39826026), que reúne as conclusões de um workshop convocado em janeiro de 2023 pelo National Institute on Aging dos Estados Unidos com investigadores dos seus programas intramurais e extramurais, descreve explicitamente estes três mecanismos — citocromo c oxidase, canais de membrana sensíveis à luz (incluindo o TRPV1 e o canal TRESK, relevante na fotofobia e na enxaqueca) e ativação do TGF-beta1 — como hipóteses coexistentes e não mutuamente exclusivas, sem que o workshop tenha chegado a uma conclusão definitiva sobre qual predomina em cada tecido ou comprimento de onda. Os próprios participantes assinalam que é plausível que diferentes mecanismos predominem consoante o tecido-alvo, o comprimento de onda, a irradiância e o estado metabólico basal da célula.
Como evidência preliminar e ainda limitada em volume, cabe mencionar um estudo in vitro publicado na Scientific Reports (2025) que reporta a ativação do canal TRPV1 associada a alterações da função mitocondrial e da proliferação de células estaminais derivadas do menisco após irradiação com PBM. Trata-se de um achado num modelo celular concreto, ainda não amplamente replicado nem transposto para tecido humano in vivo, pelo que deve ser interpretado como evidência emergente e não como confirmação do mecanismo TRPV1 como via dominante.
Poder-se-ia argumentar que, para o clínico que aplica PBM, o mecanismo molecular exato é secundário face ao resultado terapêutico observado. No entanto, a discussão tem consequências práticas concretas. Se a água interfacial e os canais termossensíveis desempenharem um papel relevante no infravermelho próximo, a relação entre o comprimento de onda e o efeito biológico poderá não ser uma simples curva de absorção de um único cromóforo, mas o resultado da sobreposição de, pelo menos, dois processos físicos com cinéticas e limiares distintos — o que ajudaria a explicar por que razão protocolos com parâmetros nominais semelhantes (mesma potência, mesmo comprimento de onda aproximado) produzem resultados clínicos heterogéneos entre estudos: pequenas diferenças na irradiância, no tempo de exposição ou na temperatura tecidual basal poderiam deslocar o equilíbrio entre mecanismos de forma não linear. Esta incerteza mecanística é também relevante ao extrapolar resultados entre tecidos: um mecanismo dominado pela citocromo c oxidase (elevada exigência mitocondrial, como no músculo ou no nervo) não tem necessariamente de se comportar da mesma forma que um dominado pela água interfacial ou pelos canais TRP (tecidos com diferente hidratação de membrana ou diferente densidade de recetores TRPV1, como a pele ou as mucosas).
Um erro habitual na divulgação clínica é apresentar a citocromo c oxidase como “o” mecanismo da PBM, sem esclarecer que se trata da hipótese mais bem estudada e não de um facto encerrado. O erro inverso, igualmente problemático, é descartar o modelo da citocromo c oxidase com base em estudos preliminares sobre a água interfacial ou o TRPV1, que hoje não têm o volume de evidência acumulada do modelo clássico. A postura mais honesta do ponto de vista científico é reconhecer que provavelmente coexistem vários mecanismos, com contribuições relativas que dependem do contexto tecidual e dos parâmetros luminosos utilizados, e que a investigação mecanística neste campo continua ativa.
A fotobiomodulação não dispõe hoje de um mecanismo único e universalmente aceite que explique todos os seus efeitos observados. A citocromo c oxidase e a fotodissociação do óxido nítrico continuam a ser o modelo com maior respaldo experimental acumulado, mas a evidência sobre o papel da água interfacial mitocondrial e dos canais iónicos termossensíveis, como o TRPV1, ganhou peso suficiente para que instituições como o National Institute on Aging a incluam formalmente na sua agenda de investigação. Para o profissional clínico, a conclusão prática não é esperar que o debate mecanístico fique resolvido antes de utilizar a PBM de forma fundamentada, mas manter uma atitude de rigor: distinguir explicitamente, ao formar-se neste campo ou ao explicá-lo a colegas e pacientes, entre o que está bem estabelecido, o que é evidência emergente e o que continua a ser hipótese de trabalho.
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