Fotobiomodulação transcraniana para a depressão major: a distância entre o mecanismo e a evidência clínica

Na prática diária com laser terapêutico, mais do que um doente com dor musculoesquelética mencionará, quase de passagem, que também sofre de depressão, e perguntará se “o laser na cabeça” poderia ajudar também nesse aspeto. É uma pergunta razoável: existe uma hipótese biológica coerente por detrás da fotobiomodulação transcraniana (t-PBM) na depressão, e existem ensaios clínicos publicados, não apenas especulação. Mas coerência mecanística e eficácia clínica demonstrada são duas coisas distintas, e esta distinção é precisamente o ponto deste artigo. Convém rever a cadeia completa — do mecanismo aos maiores ensaios aleatorizados — antes de decidir o que se pode dizer, e o que não se pode, a um doente que pergunta.

Porque é que o cérebro se tornou um alvo da fotobiomodulação

A hipótese mitocondrial da depressão major propõe que certos doentes apresentam uma bioenergética cerebral alterada, com atividade reduzida da citocromo c oxidase (complexo IV da cadeia respiratória) em regiões corticais frontais. A fotobiomodulação com luz no infravermelho próximo tem sido estudada precisamente porque a citocromo c oxidase absorve nesse intervalo espetral e, em modelos pré-clínicos, a sua estimulação tem sido associada a maior produção de ATP. Uma revisão narrativa de Askalsky e Iosifescu resume esta lógica e acrescenta um segundo mecanismo proposto: o aumento do fluxo sanguíneo cerebral, documentado em estudos animais com aumentos até 30% após irradiação com laser NIR, e em sujeitos humanos com dispositivos LED transcranianos (revisão de 2019 sobre t-PBM na depressão). É importante assinalar o estatuto epistemológico disto: trata-se de um mecanismo proposto e parcialmente apoiado por evidência pré-clínica e de neuroimagem, não de um mecanismo demonstrado como causador de melhoria clínica em doentes deprimidos. A mesma revisão assinala por que razão o córtex pré-frontal se tornou o alvo quase obrigatório destes protocolos: é a região acessível sem que o doente tenha de rapar o couro cabeludo, dado que o cabelo bloqueia grande parte da luz incidente. Esta limitação prática, mais do que uma escolha neuroanatómica ótima, é a que determinou onde se coloca o aplicador em quase todos os ensaios publicados.

O problema específico da entrega fotónica ao cérebro

Aqui convém ser preciso quanto ao que distingue a t-PBM da fotobiomodulação aplicada a um tendão ou a uma articulação. A irradiância que um dispositivo entrega à superfície do couro cabeludo não é a irradiância que chega ao córtex. Entre a fonte de luz e o neurónio há folículo piloso e melanina epidérmica, osso craniano de espessura e densidade variáveis entre indivíduos, meninges e líquido cefalorraquidiano, cada camada a dispersar e a absorver fotões de forma desigual e não linear. Ao contrário da pele sobre um tendão superficial, onde a distância ao tecido-alvo é de milímetros, na cabeça a luz tem de atravessar uma arquitetura muito mais heterogénea antes de alcançar o tecido que se pretende modular. A consequência clínica disto é que a dose reportada num protocolo de investigação — irradiância à superfície, tempo de exposição, energia total — descreve o que o dispositivo entregou, não necessariamente o que o córtex pré-frontal de um doente concreto recebeu. Na minha leitura clínica desta literatura, sem que isto esteja demonstrado de forma direta em humanos vivos com medição in situ, esta lacuna entre a dose à superfície e a dose cortical real é provavelmente um dos fatores que explica por que razão protocolos com parâmetros nominais semelhantes produziram resultados clínicos tão dispares entre os vários ensaios revistos a seguir.

O que mostram os ensaios clínicos de fotobiomodulação transcraniana, pela ordem em que ocorreram

Um dos primeiros ensaios duplamente cegos e controlados com simulação de tratamento desta linha de investigação foi o ELATED-2, publicado por Cassano e colaboradores em 2018, com luz de 823 nm aplicada bilateralmente sobre o córtex pré-frontal dorsolateral, duas vezes por semana durante oito semanas. O resultado foi positivo: o tamanho do efeito sobre a alteração na escala de Hamilton (HAM-D17) foi de médio a grande (d de Cohen entre 0,75 e 1,5, consoante o tipo de análise) (ensaio piloto ELATED-2). Trata-se de um achado real, mas corresponde a um ensaio piloto de dimensão muito reduzida (21 doentes incluídos, 13 completaram o protocolo) e, como todo o ensaio piloto positivo em fase precoce, a sua função é gerar a hipótese para um ensaio confirmatório de maior dimensão, não estabelecer eficácia.

Esse ensaio confirmatório chegou em 2022: o ELATED-3, realizado em dois centros, aleatorizado e controlado com simulação, publicado no Journal of Clinical Psychiatry por Iosifescu e colaboradores, com um desenho de comparação paralela sequencial em 49 doentes com depressão major avaliados após seis semanas de tratamento bilateral a 830 nm. O resultado, e isto deve ser dito com a mesma clareza com que se anunciaria um achado positivo, foi negativo: não houve diferença significativa entre t-PBM e simulação nem na escala de Hamilton (t = −0,319; p = 0,751) nem na QIDS-C (t = −0,499; p = 0,620) (ensaio multicêntrico ELATED-3, DOI 10.4088/JCP.21m14226). Os próprios autores interpretam este resultado não como uma refutação definitiva do mecanismo, mas como evidência de que os parâmetros de dose empregues — irradiância baixa, energia por sessão baixa, número de sessões limitado — se situam provavelmente abaixo de um limiar mínimo necessário para um efeito clínico, sem que esse limiar esteja ainda estabelecido. É uma distinção relevante, mas não deve ser usada para minimizar o facto central: este ensaio aleatorizado e controlado com simulação não conseguiu separar a t-PBM da simulação no seu desfecho primário.

As revisões sistemáticas e metanálises, e porque não resolvem a questão

Duas metanálises recentes tentam sintetizar o conjunto da evidência. A de Cho, Tural e Iosifescu (2023), publicada na Photobiomodulation, Photomedicine, and Laser Surgery, incluiu oito estudos e encontrou um efeito de grande magnitude (g de Hedges = 1,415; p < 0,001), mas reportou heterogeneidade estatística significativa entre os estudos incluídos (metanálise de 2023 sobre t-PBM). Um efeito agregado grande calculado sobre oito estudos heterogéneos é informativo, mas não equivalente a um efeito estabelecido e replicado. De facto, a própria metanálise discriminou os resultados: nos estudos de braço único com doentes com depressão major o efeito foi grande e sem heterogeneidade significativa (g = 1,142; k = 5), mas nos três estudos duplamente cegos controlados com simulação em depressão major a superioridade sobre a simulação não atingiu significância estatística (g = 0,499; p = 0,211; k = 3), com um possível viés por tamanho amostral. Os autores concluem que o apoio é fraco e que seriam necessários estudos de determinação de dose seguidos de ensaios maiores controlados com simulação.

A segunda, de Ji e colaboradores (2023) na Frontiers in Psychiatry, analisou onze ensaios com 407 participantes no total e encontrou uma diferença de médias padronizada de −0,55 (IC 95%: −0,75 a −0,35; I² = 46%) a favor da fotobiomodulação (metanálise de ensaios aleatorizados de 2023). Segundo o GRADE, a certeza da evidência foi classificada como moderada para a depressão e muito baixa para o sono; os autores realizaram análises de subgrupos para explorar as fontes de heterogeneidade (local de aplicação, dose e comprimento de onda) e assinalam que o número de estudos disponíveis continua a ser pequeno. No conjunto, ambas as metanálises apontam na mesma direção — um sinal agregado positivo — mas ambas alertam para a sua fragilidade: poucos estudos, protocolos não comparáveis entre si e, na primeira, ausência de superioridade significativa face à simulação nos poucos ensaios controlados. É evidência emergente, não evidência estabelecida.

Acupuntura a laser e auriculoterapia na depressão: uma base ainda escassa

Fora do campo da t-PBM biomédica propriamente dita, a acupuntura a laser aplicada a pontos de acupuntura corporal na depressão tem uma base de evidência muito mais pequena e concentrada em poucos grupos de investigação. Um ensaio aleatorizado, duplamente cego, de Quah-Smith e colaboradores (2013), com 47 participantes com depressão major, mostrou às oito semanas uma melhoria significativamente maior com laser ativo do que com laser simulado na escala de Hamilton (p < 0,001), com taxas de resposta de 72% contra 18,2% e de remissão de 56% contra 4,5%; uma limitação assinalada pelos autores é que o grupo simulado não teve seguimento posterior (ensaio de acupuntura a laser de 2013). Um ensaio anterior do mesmo grupo em cuidados de saúde primários (2005, 30 doentes com depressão ligeira a moderada) tinha mostrado uma redução do Beck Depression Inventory significativamente maior com laser ativo no final do tratamento (p < 0,001); a diferença atenuou-se às quatro semanas de seguimento e voltou a atingir significância às doze semanas (p = 0,007) (ensaio de acupuntura a laser de 2005). São resultados promissores, mas provêm da mesma equipa de investigação, com amostras pequenas e, tanto quanto foi possível verificar para este artigo, não foram replicados de forma independente à escala em que se tentou replicar a t-PBM com o ELATED-3. Dizer que a acupuntura a laser “trata a depressão” com esta base seria ultrapassar claramente o que a evidência sustenta.

A auriculoterapia tem uma base ainda mais ténue. O ensaio aleatorizado mais rigoroso disponível, publicado na JAMA Network Open em 2023 com 74 doentes brasileiros com depressão moderada ou moderadamente grave, dos quais apenas 47 (64%) completaram o seguimento aos três meses, não encontrou diferença significativa no seu desfecho primário — resposta de pelo menos 50% no PHQ-9 aos três meses — entre auriculoterapia específica e auriculoterapia não específica (RR 1,34; IC 95%: 0,76-2,45; p = 0,38), embora tenha encontrado diferença num desfecho secundário de remissão (46% contra 13%; RR 1,99; p = 0,02) (DOI 10.1001/jamanetworkopen.2023.45138, ensaio de acupuntura auricular na depressão). Um desfecho primário negativo com um desfecho secundário positivo é, por convenção metodológica, um resultado que deve ser lido como não confirmatório do desfecho principal pré-especificado: é, na melhor das hipóteses, uma hipótese para um ensaio futuro com maior potência, não uma confirmação de eficácia. Os próprios autores concluem que o procedimento foi seguro, o que é um achado real e útil, mas distinto de ter demonstrado eficácia.

Tradução prática para a clínica de segunda-feira

A primeira distinção operacional é entre depressão como comorbilidade e depressão como alvo primário de tratamento. Se um doente recorre à consulta por dor crónica e apresenta sintomas depressivos ligeiros associados, oferecer informação honesta sobre esta literatura — incluindo o seu caráter preliminar — é razoavelmente distinto de propor a fotobiomodulação ou a acupuntura a laser como tratamento primário de uma perturbação depressiva major diagnosticada. Neste segundo cenário, o padrão de tratamento (farmacológico, psicoterapêutico, ou ambos, segundo a norma clínica) não deve ser substituído nem adiado por uma intervenção cuja evidência controlada com simulação tem sido, até agora, negativa ou inconclusiva.

Segundo, o rastreio do risco suicidário não é opcional nem delegável na intervenção com laser: qualquer doente com sintomas depressivos moderados ou graves deve ser avaliado e, se o profissional não tiver a competência ou o âmbito de prática para gerir esse risco, encaminhado sem demora para um profissional de saúde mental. Isto aplica-se independentemente da intervenção complementar que se esteja a considerar.

Terceiro, o princípio de não abandono importa tanto como o de não substituição: se um doente já está em tratamento com antidepressivos ou psicoterapia e manifesta interesse em fotobiomodulação ou acupuntura, a mensagem clínica correta não é “isto em vez daquilo”, mas, na melhor das hipóteses, uma conversa transparente sobre o que a evidência permite afirmar, enquadrada como complemento possível e não como substituto, e sempre sem alterar nem questionar a adesão ao tratamento já indicado pelo médico ou psiquiatra assistente.

Finalmente, a conversa com o doente sobre esta intervenção deveria distinguir explicitamente três camadas: existe um mecanismo biológico plausível e parcialmente apoiado em modelos pré-clínicos; existe um sinal agregado positivo em metanálises de estudos heterogéneos e pouco numerosos; e existe um ensaio aleatorizado controlado com simulação (ELATED-3) que não conseguiu demonstrar superioridade face à simulação, a par de uma metanálise em que os poucos ensaios controlados com simulação também não atingiram significância. Comunicar as três camadas, por esta ordem e sem as fundir numa única afirmação de eficácia, é o que distingue educação clínica honesta de expectativa infundada. A fotobiomodulação transcraniana para a depressão continua a ser, no estado atual da evidência, uma hipótese com mecanismo razoável e eficácia clínica não estabelecida; tratá-la como algo mais do que isso perante um doente não está apoiado por aquilo que os ensaios mostraram até agora.

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