Fotobiomodulación transcraneal para la depresión mayor: la distancia entre el mecanismo y la evidencia clínica

En la práctica diaria con láser terapéutico, más de un paciente con dolor musculoesquelético mencionará, casi de paso, que también sufre depresión, y preguntará si “el láser en la cabeza” podría ayudar con eso también. Es una pregunta razonable: existe una hipótesis biológica coherente detrás de la fotobiomodulación transcraneal (t-PBM) en depresión, y existen ensayos clínicos publicados, no solo especulación. Pero coherencia mecanística y eficacia clínica demostrada son dos cosas distintas, y esta distinción es precisamente el punto de este artículo. Conviene revisar la cadena completa —del mecanismo a los ensayos aleatorizados más grandes— antes de decidir qué se puede decir, y qué no, a un paciente que pregunta.

Por qué el cerebro se convirtió en un objetivo de la fotobiomodulación

La hipótesis mitocondrial de la depresión mayor propone que ciertos pacientes presentan una bioenergética cerebral alterada, con actividad reducida de la citocromo c oxidasa (complejo IV de la cadena respiratoria) en regiones corticales frontales. La fotobiomodulación con luz cercana al infrarrojo se ha estudiado precisamente porque la citocromo c oxidasa absorbe en ese rango espectral, y en modelos preclínicos su estimulación se ha asociado con mayor producción de ATP. Una revisión narrativa de Askalsky e Iosifescu resume esta lógica y añade un segundo mecanismo propuesto: el aumento del flujo sanguíneo cerebral, documentado en estudios animales con incrementos de hasta un 30% tras irradiación con láser NIR, y en sujetos humanos con dispositivos LED transcraneales (revisión de 2019 sobre t-PBM en depresión). Es importante señalar el estatus epistemológico de esto: se trata de un mecanismo propuesto y parcialmente respaldado por evidencia preclínica y de neuroimagen, no de un mecanismo demostrado como causante de mejoría clínica en pacientes deprimidos. La misma revisión señala por qué la corteza prefrontal se convirtió en el objetivo casi obligado de estos protocolos: es la región accesible sin necesidad de que el paciente se rasure el cuero cabelludo, dado que el pelo bloquea buena parte de la luz incidente. Esta limitación práctica, más que una elección neuroanatómica óptima, es la que ha determinado dónde se coloca el aplicador en casi todos los ensayos publicados.

El problema específico de la entrega fotónica al cerebro

Aquí conviene ser precisos sobre qué distingue a la t-PBM de la fotobiomodulación aplicada a un tendón o una articulación. La irradiancia que un dispositivo entrega en la superficie del cuero cabelludo no es la irradiancia que llega a la corteza. Entre la fuente de luz y la neurona hay folículo piloso y melanina epidérmica, hueso craneal de grosor y densidad variables entre individuos, meninges y líquido cefalorraquídeo, cada capa dispersando y absorbiendo fotones de manera desigual y no lineal. A diferencia de la piel sobre un tendón superficial, donde la distancia tejido-diana es de milímetros, en la cabeza la luz debe atravesar una arquitectura mucho más heterogénea antes de alcanzar el tejido que se pretende modular. La consecuencia clínica de esto es que la dosis reportada en un protocolo de investigación —irradiancia de superficie, tiempo de exposición, energía total— describe lo que el dispositivo entregó, no necesariamente lo que la corteza prefrontal de un paciente concreto recibió. En mi lectura clínica de esta literatura, sin que esto esté demostrado de forma directa en humanos vivos con medición in situ, esta brecha entre dosis de superficie y dosis cortical real es probablemente uno de los factores que explica por qué protocolos con parámetros nominales similares han producido resultados clínicos tan dispares entre los distintos ensayos que se revisan a continuación.

Lo que muestran los ensayos clínicos de fotobiomodulación transcraneal, en el orden en que ocurrieron

Uno de los primeros ensayos doble ciego y controlados con simulación de tratamiento de esta línea de investigación fue el ELATED-2, publicado por Cassano y colaboradores en 2018, con luz de 823 nm aplicada bilateralmente sobre la corteza prefrontal dorsolateral, dos veces por semana durante ocho semanas. El resultado fue positivo: el tamaño del efecto sobre el cambio en la escala de Hamilton (HAM-D17) fue de medio a grande (d de Cohen entre 0,75 y 1,5, según el tipo de análisis) (ensayo piloto ELATED-2). Este es un hallazgo real, pero corresponde a un ensayo piloto de tamaño muy reducido (21 pacientes incluidos, 13 completaron el protocolo), y como todo ensayo piloto positivo en fase temprana, su función es generar la hipótesis para un ensayo confirmatorio de mayor tamaño, no establecer eficacia.

Ese ensayo confirmatorio llegó en 2022: el ELATED-3, realizado en dos centros, aleatorizado y controlado con simulación, publicado en el Journal of Clinical Psychiatry por Iosifescu y colaboradores, con un diseño de comparación paralela secuencial en 49 pacientes con depresión mayor evaluados tras seis semanas de tratamiento bilateral a 830 nm. El resultado, y esto debe decirse con la misma claridad con la que se anunciaría un hallazgo positivo, fue negativo: no hubo diferencia significativa entre t-PBM y simulación ni en la escala de Hamilton (t = −0,319; p = 0,751) ni en la QIDS-C (t = −0,499; p = 0,620) (ensayo multicéntrico ELATED-3, DOI 10.4088/JCP.21m14226). Los propios autores interpretan este resultado no como una refutación definitiva del mecanismo, sino como evidencia de que los parámetros de dosis empleados —irradiancia baja, energía por sesión baja, número de sesiones limitado— probablemente se sitúan por debajo de un umbral mínimo necesario para un efecto clínico, sin que ese umbral esté todavía establecido. Es una distinción relevante, pero no debe usarse para minimizar el hecho central: este ensayo aleatorizado y controlado con simulación no logró separar la t-PBM de la simulación en su desenlace primario.

Las revisiones sistemáticas y metaanálisis, y por qué no resuelven la pregunta

Dos metaanálisis recientes intentan sintetizar el conjunto de la evidencia. El de Cho, Tural e Iosifescu (2023), publicado en Photobiomodulation, Photomedicine, and Laser Surgery, incluyó ocho estudios y encontró un efecto de magnitud grande (Hedges’ g = 1,415; p < 0,001), pero reportó heterogeneidad estadística significativa entre los estudios incluidos (metanálisis de 2023 sobre t-PBM). Un efecto agregado grande calculado sobre ocho estudios heterogéneos es informativo, pero no equivalente a un efecto establecido y replicado. De hecho, el propio metaanálisis desglosó los resultados: en los estudios de un solo brazo con pacientes con depresión mayor el efecto fue grande y sin heterogeneidad significativa (g = 1,142; k = 5), pero en los tres estudios doble ciego controlados con simulación en depresión mayor la superioridad sobre la simulación no alcanzó significación estadística (g = 0,499; p = 0,211; k = 3), con un posible sesgo por tamaño muestral. Los autores concluyen que el apoyo es débil y que harían falta estudios de búsqueda de dosis seguidos de ensayos mayores controlados con simulación.

El segundo, de Ji y colaboradores (2023) en Frontiers in Psychiatry, analizó once ensayos con 407 participantes en total y encontró una diferencia de medias estandarizada de −0,55 (IC 95%: −0,75 a −0,35; I² = 46%) a favor de la fotobiomodulación (metanálisis de ensayos aleatorizados de 2023). Según GRADE, la certeza de la evidencia se calificó como moderada para la depresión y muy baja para el sueño; los autores realizaron análisis de subgrupos para explorar las fuentes de heterogeneidad (localización de aplicación, dosis y longitud de onda) y señalan que el número de estudios disponibles sigue siendo pequeño. En conjunto, ambos metaanálisis apuntan en la misma dirección —una señal agregada positiva— pero ambos advierten de su fragilidad: pocos estudios, protocolos no comparables entre sí y, en el primero, ausencia de superioridad significativa frente a la simulación en los pocos ensayos controlados. Es evidencia emergente, no evidencia establecida.

Acupuntura láser y auriculoterapia en depresión: una base todavía escasa

Fuera del campo de la t-PBM biomédica propiamente dicha, la acupuntura láser aplicada a puntos de acupuntura corporal en depresión tiene una base de evidencia mucho más pequeña y concentrada en pocos grupos de investigación. Un ensayo aleatorizado, doble ciego, de Quah-Smith y colaboradores (2013), con 47 participantes con depresión mayor, mostró a las ocho semanas una mejoría significativamente mayor con láser activo que con láser simulado en la escala de Hamilton (p < 0,001), con tasas de respuesta del 72% frente al 18,2% y de remisión del 56% frente al 4,5%; una limitación señalada por los autores es que el grupo simulado no tuvo seguimiento posterior (ensayo de acupuntura láser de 2013). Un ensayo previo del mismo grupo en atención primaria (2005, 30 pacientes con depresión leve a moderada) había mostrado una reducción del Beck Depression Inventory significativamente mayor con láser activo al final del tratamiento (p < 0,001); la diferencia se atenuó a las cuatro semanas de seguimiento y volvió a alcanzar significación a las doce semanas (p = 0,007) (ensayo de acupuntura láser de 2005). Son resultados prometedores pero provienen del mismo equipo de investigación, con muestras pequeñas, y, hasta donde se pudo comprobar para este artículo, no se han replicado de forma independiente a la escala en que sí se intentó replicar la t-PBM con el ELATED-3. Decir que la acupuntura láser “trata la depresión” con esta base sería sobrepasar claramente lo que la evidencia sostiene.

La auriculoterapia tiene una base todavía más delgada. El ensayo aleatorizado más riguroso disponible, publicado en JAMA Network Open en 2023 sobre 74 pacientes brasileños con depresión moderada o moderadamente grave, de los cuales solo 47 (64%) completaron el seguimiento a tres meses, no encontró diferencia significativa en su desenlace primario —respuesta de al menos 50% en el PHQ-9 a los tres meses— entre auriculoterapia específica y auriculoterapia no específica (RR 1,34; IC 95%: 0,76-2,45; p = 0,38), aunque sí encontró diferencia en un desenlace secundario de remisión (46% frente a 13%; RR 1,99; p = 0,02) (DOI 10.1001/jamanetworkopen.2023.45138, ensayo de acupuntura auricular en depresión). Un desenlace primario negativo con un desenlace secundario positivo es, por convención metodológica, un resultado que debe leerse como no confirmatorio del desenlace principal preespecificado: es, en el mejor de los casos, una hipótesis para un ensayo futuro con mayor potencia, no una confirmación de eficacia. Los propios autores concluyen que el procedimiento fue seguro, lo cual es un hallazgo real y útil, pero distinto de haber demostrado eficacia.

Traducción práctica para la clínica del lunes

La primera distinción operativa es entre depresión como comorbilidad y depresión como objetivo primario de tratamiento. Si un paciente acude por dolor crónico y presenta síntomas depresivos leves asociados, ofrecer información honesta sobre esta literatura —incluyendo su carácter preliminar— es razonablemente distinto de proponer la fotobiomodulación o la acupuntura láser como tratamiento primario de un trastorno depresivo mayor diagnosticado. En este segundo escenario, el estándar de tratamiento (farmacológico, psicoterapéutico, o ambos, según guía clínica) no debe ser sustituido ni retrasado por una intervención cuya evidencia controlada con simulación ha sido, hasta ahora, negativa o no concluyente.

Segundo, el cribado de riesgo suicida no es opcional ni delegable a la intervención con láser: cualquier paciente con síntomas depresivos moderados o severos debe ser evaluado y, si el profesional no tiene la competencia o el alcance de práctica para manejar ese riesgo, derivado sin demora a un profesional de salud mental. Esto aplica con independencia de qué intervención complementaria se esté considerando.

Tercero, el principio de no abandono importa tanto como el de no sustitución: si un paciente ya está en tratamiento con antidepresivos o psicoterapia y expresa interés en fotobiomodulación o acupuntura, el mensaje clínico correcto no es “esto en vez de eso”, sino, en el mejor de los casos, una conversación transparente sobre lo que la evidencia permite afirmar, encuadrada como complemento posible y no como sustituto, y siempre sin alterar ni cuestionar la adherencia al tratamiento ya indicado por el médico o psiquiatra tratante.

Finalmente, la conversación con el paciente sobre esta intervención debería distinguir explícitamente tres capas: existe un mecanismo biológico plausible y parcialmente respaldado en modelos preclínicos; existe una señal agregada positiva en metaanálisis de estudios heterogéneos y poco numerosos; y existe un ensayo aleatorizado controlado con simulación (ELATED-3) que no logró demostrar superioridad frente a la simulación, junto con un metaanálisis en el que los pocos ensayos controlados con simulación tampoco alcanzaron significación. Comunicar las tres capas, en ese orden y sin fundirlas en una sola afirmación de eficacia, es lo que distingue educación clínica honesta de expectativa infundada. La fotobiomodulación transcraneal para la depresión sigue siendo, en el estado actual de la evidencia, una hipótesis con mecanismo razonable y eficacia clínica no establecida; tratarla como algo más que eso frente a un paciente no está respaldado por lo que los ensayos han mostrado hasta ahora.

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