Durante más de tres décadas, la explicación dominante del mecanismo de acción de la fotobiomodulación (PBM, por sus siglas en inglés) ha girado en torno a un único cromóforo intracelular: la citocromo c oxidasa (complejo IV de la cadena de transporte electrónico mitocondrial). Este modelo, desarrollado inicialmente por Tiina Karu y consolidado después por numerosos grupos, sigue siendo el marco de referencia más citado en la literatura clínica sobre láser de baja potencia y LED terapéuticos. Sin embargo, en los últimos años ha emergido una discusión activa y genuinamente no resuelta sobre si la citocromo c oxidasa es realmente el único fotoaceptor relevante, o si mecanismos alternativos —en particular el agua mitocondrial interfacial y los canales iónicos sensibles a la luz, como TRPV1— explican una parte sustancial de los efectos observados, especialmente en el infrarrojo cercano. Este artículo describe ambos modelos, el estado actual de la evidencia que los sustenta y las implicaciones prácticas de esta incertidumbre para quien aplica PBM en la clínica.
La citocromo c oxidasa contiene centros metálicos (hierro hemo y cobre) cuyos espectros de absorción en estado reducido presentan picos que coinciden razonablemente con las longitudes de onda utilizadas en PBM (aproximadamente 600-700 nm y 760-950 nm). Según este modelo, en condiciones de estrés celular (hipoxia, inflamación, envejecimiento), el óxido nítrico se une competitivamente a los sitios que normalmente ocupa el oxígeno en la enzima, inhibiendo la respiración mitocondrial. La absorción de fotones por la enzima facilitaría la fotodisociación de ese óxido nítrico inhibitorio, restableciendo el flujo de electrones, aumentando el potencial de membrana mitocondrial y, transitoriamente, la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS) y de ATP. Este aumento transitorio de ROS actuaría después como señal redox que activa factores de transcripción (entre ellos NF-kB y factores relacionados con Nrf2), lo que conectaría un evento fotoquímico de nanosegundos con cambios de expresión génica que persisten horas o días —el llamado fenómeno de señalización retrógrada mitocondria-núcleo.
Esta hipótesis ha sido revisada extensamente por Hamblin (Photochemistry and Photobiology, 2018; PMID 29164625) y, más recientemente, por Quirk y Whelan, quienes en una revisión de la evidencia disponible (Photobiomodulation, Photomedicine, and Laser Surgery, 2020; PMID 32716711) concluyen que el mecanismo citocromo c oxidasa-óxido nítrico sigue siendo la hipótesis mejor respaldada experimentalmente, aunque señalan también sus limitaciones explicativas, en particular la dificultad para justificar por qué dosis muy bajas o muy altas pueden producir efectos nulos o incluso inhibitorios (la conocida respuesta bifásica), un fenómeno que la cinética enzimática de la citocromo c oxidasa por sí sola no explica de forma completa.
Una crítica sustancial a la centralidad exclusiva de la citocromo c oxidasa procede del trabajo de Sommer, quien argumenta que la enzima no puede ser el aceptor primario para buena parte del espectro de infrarrojo cercano utilizado en la práctica (Annals of Translational Medicine, 2019). Según esta propuesta, el verdadero cromóforo dominante en el rango de 900-1000 nm sería el agua unida a las membranas mitocondriales —específicamente las capas de agua interfacial (interfacial water layers) que recubren la membrana interna mitocondrial y rodean el motor rotatorio de la ATP sintasa. La absorción de fotones por estos cúmulos de agua produciría excitación vibracional, generando gradientes térmicos muy localizados y transitorios (del orden de fracciones de grado, y de duración extremadamente breve) que reducirían la viscosidad de esa capa de agua, permitiendo que el motor de la ATP sintasa gire con menor fricción y aumente así la síntesis de ATP sin que medie necesariamente un cambio en el estado redox de la citocromo c oxidasa.
Es importante distinguir aquí entre lo que está razonablemente establecido y lo que continúa siendo hipótesis: que el agua interfacial tiene propiedades ópticas y dinámicas distintas del agua libre es un hecho bien documentado en biofísica de membranas; que este fenómeno explica una fracción cuantitativamente relevante del efecto clínico de la PBM en infrarrojo cercano es, en cambio, una propuesta todavía minoritaria y no replicada de forma amplia por grupos independientes. Debe entenderse como un mecanismo complementario propuesto, no como un reemplazo demostrado del modelo de la citocromo c oxidasa.
Una tercera línea mecanística, distinta de las dos anteriores pero potencialmente relacionada con ella, involucra receptores y canales de membrana con sensibilidad lumínica indirecta: opsinas, el receptor de hidrocarburos de arilo (AhR) y, sobre todo, canales de la familia de receptores de potencial transitorio (TRP), en particular TRPV1. El mecanismo propuesto no implica que estos canales absorban fotones directamente como cromóforos clásicos, sino que serían sensibles a los microgradientes térmicos generados por la absorción de energía por el agua circundante (el mismo fenómeno descrito en el apartado anterior), lo que modificaría su conformación terciaria y abriría el canal, permitiendo entrada de calcio y activación de cascadas de señalización dependientes de calcio.
La revisión de síntesis publicada en GeroScience en 2025 (“Light buckets and laser beams: mechanisms and applications of photobiomodulation therapy“, PMID 39826026), que recoge las conclusiones de un taller convocado en enero de 2023 por el National Institute on Aging estadounidense con investigadores de sus programas intramurales y extramurales, describe explícitamente estos tres mecanismos —citocromo c oxidasa, canales de membrana sensibles a la luz (incluyendo TRPV1 y el canal TRESK, relevante en fotofobia y migraña) y activación de TGF-beta1— como hipótesis coexistentes y no mutuamente excluyentes, sin que el taller llegara a una conclusión definitiva sobre cuál predomina en cada tejido o longitud de onda. Los propios participantes señalan que es plausible que distintos mecanismos predominen según el tejido diana, la longitud de onda, la irradiancia y el estado metabólico basal de la célula.
Como evidencia preliminar y todavía limitada en volumen, cabe mencionar un estudio in vitro publicado en Scientific Reports (2025) que reporta activación del canal TRPV1 asociada a cambios en la función mitocondrial y la proliferación de células madre derivadas de menisco tras irradiación con PBM. Se trata de un hallazgo en un modelo celular concreto, no replicado aún ampliamente ni trasladado a tejido humano in vivo, por lo que debe interpretarse como evidencia emergente y no como confirmación del mecanismo TRPV1 como vía dominante.
Una tercera línea mecanística, distinta de las dos anteriores pero potencialmente relacionada con ella, involucra receptores y canales de membrana con sensibilidad lumínica indirecta: opsinas, el receptor de hidrocarburos de arilo (AhR) y, sobre todo, canales de la familia de receptores de potencial transitorio (TRP), en particular TRPV1. El mecanismo propuesto no implica que estos canales absorban fotones directamente como cromóforos clásicos, sino que serían sensibles a los microgradientes térmicos generados por la absorción de energía por el agua circundante (el mismo fenómeno descrito en el apartado anterior), lo que modificaría su conformación terciaria y abriría el canal, permitiendo entrada de calcio y activación de cascadas de señalización dependientes de calcio.
La revisión de síntesis publicada en GeroScience en 2025 (“Light buckets and laser beams: mechanisms and applications of photobiomodulation therapy”, PMID 39826026), que recoge las conclusiones de un taller convocado en enero de 2023 por el National Institute on Aging estadounidense con investigadores de sus programas intramurales y extramurales, describe explícitamente estos tres mecanismos —citocromo c oxidasa, canales de membrana sensibles a la luz (incluyendo TRPV1 y el canal TRESK, relevante en fotofobia y migraña) y activación de TGF-beta1— como hipótesis coexistentes y no mutuamente excluyentes, sin que el taller llegara a una conclusión definitiva sobre cuál predomina en cada tejido o longitud de onda. Los propios participantes señalan que es plausible que distintos mecanismos predominen según el tejido diana, la longitud de onda, la irradiancia y el estado metabólico basal de la célula.
Como evidencia preliminar y todavía limitada en volumen, cabe mencionar un estudio in vitro publicado en Scientific Reports (2025) que reporta activación del canal TRPV1 asociada a cambios en la función mitocondrial y la proliferación de células madre derivadas de menisco tras irradiación con PBM. Se trata de un hallazgo en un modelo celular concreto, no replicado aún ampliamente ni trasladado a tejido humano in vivo, por lo que debe interpretarse como evidencia emergente y no como confirmación del mecanismo TRPV1 como vía dominante.
Se podría argumentar que, para el clínico que aplica PBM, el mecanismo molecular exacto es secundario frente al resultado terapéutico observado. Sin embargo, la discusión tiene consecuencias prácticas concretas. Si el agua interfacial y los canales termosensibles desempeñan un papel relevante en el infrarrojo cercano, la relación entre longitud de onda y efecto biológico podría no ser una simple curva de absorción de un único cromóforo, sino el resultado de la superposición de al menos dos procesos físicos con cinéticas y umbrales distintos —lo que ayudaría a explicar por qué protocolos con parámetros nominales similares (misma potencia, misma longitud de onda aproximada) producen resultados clínicos heterogéneos entre estudios: pequeñas diferencias en la irradiancia, el tiempo de exposición o la temperatura tisular basal podrían desplazar el balance entre mecanismos de forma no lineal. Esta incertidumbre mecanística también es relevante al extrapolar resultados entre tejidos: un mecanismo dominado por citocromo c oxidasa (alta demanda mitocondrial, como músculo o nervio) no tiene por qué comportarse igual que uno dominado por agua interfacial o canales TRP (tejidos con distinta hidratación de membrana o distinta densidad de receptores TRPV1, como piel o mucosas).
Un error habitual en la divulgación clínica es presentar la citocromo c oxidasa como “el” mecanismo de la PBM, sin matizar que se trata de la hipótesis mejor estudiada, no de un hecho cerrado. El error inverso, igualmente problemático, es descartar el modelo de la citocromo c oxidasa a partir de estudios preliminares sobre agua interfacial o TRPV1, que hoy no tienen el volumen de evidencia acumulada del modelo clásico. La postura más honesta desde el punto de vista científico es reconocer que probablemente coexisten varios mecanismos, con contribuciones relativas que dependen del contexto tisular y de los parámetros lumínicos empleados, y que la investigación mecanística en este campo sigue activa.
La fotobiomodulación no dispone hoy de un mecanismo único y universalmente aceptado que explique todos sus efectos observados. La citocromo c oxidasa y la fotodisociación del óxido nítrico continúan siendo el modelo con mayor respaldo experimental acumulado, pero la evidencia sobre el papel del agua interfacial mitocondrial y de canales iónicos termosensibles como TRPV1 ha ganado peso suficiente como para que instituciones como el National Institute on Aging la incluyan formalmente en su agenda de investigación. Para el profesional clínico, la conclusión práctica no es esperar a que se resuelva el debate mecanístico antes de emplear la PBM de forma fundamentada, sino mantener una actitud de rigor: distinguir explícitamente, al formarse en este campo o al explicarlo a colegas y pacientes, entre lo que está bien establecido, lo que es evidencia emergente y lo que sigue siendo hipótesis de trabajo.
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